連花清瘟膠囊/顆粒作為中醫(yī)絡病理論指導研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥，上市近20年來基于中國知網(wǎng),、萬方,、PubMed數(shù)據(jù)庫，以“連花清瘟”,、“Lianhua Qingwen”作為主題詞檢索,，已發(fā)表連花清瘟相關研究論文950余篇，其中SCI論文近100篇,，中文論文850余篇,，涉及中醫(yī)理論、藥學研究,、藥效研究,、臨床研究以及Meta分析、臨床用藥分析等不同角度,，其中2020-2022年新冠肺炎疫情期間發(fā)表的連花清瘟在新冠肺炎治療方面相關論文已達120余篇,，顯示出連花清瘟在新冠肺炎疫情治療中發(fā)揮的積極作用。本文從中醫(yī)處方組成,、基礎實驗數(shù)據(jù),、臨床試驗數(shù)據(jù)多個維度，系統(tǒng)闡述連花清瘟膠囊/顆粒（以下簡稱連花清瘟）治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病有效性,。

　　一,、從處方組成看連花清瘟的療效

　　“連花清瘟”藥名取自組方中“連翹”和“金銀花”兩個代表性藥味，即“連花” 而不是“蓮花”,；“瘟,，疫也”（《集韻》），“疫,，民皆疾也”（《說文》）,，今常并稱指具有傳染性、可引起流行的一類疾病,，如流感,、新冠肺炎等都屬于中醫(yī)瘟疫的范疇。據(jù)《中國疫病史鑒》記載自西漢以來兩千多年間我國發(fā)生過300余次瘟疫流行,，平均每6年發(fā)生一次,，與近20年來病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病爆發(fā)頻率基本一致。中醫(yī)藥有著豐富的抗疫理論總結和臨床實踐經(jīng)驗,，連花清瘟正是結合中醫(yī)藥兩千多年來瘟疫疾病發(fā)病規(guī)律,，匯聚三朝古方化裁而成。以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎方,，汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗,，廣藿香芳香化濕護脾胃,，紅景天提高免疫固正氣，祛邪與扶正兼顧,，體現(xiàn)了“清瘟解毒,、宣肺泄熱”的治法特點。

　　麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來,，后世醫(yī)家推崇為清泄肺熱的代表方劑,，近年在流感、新冠肺炎等治療中發(fā)揮了重要的作用,。一項納入8項隨機對照臨床試驗,，涉及1214例流感患者的薈萃（Meta）分析顯示，麻杏石甘湯臨床總有效率,、24 h體溫療效,，均優(yōu)于感冒清膠囊、磷酸奧司他韋等其他抗流感藥物,，且安全性良好,。

　　銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》，清解外邪具有良效,，常與麻杏石甘湯聯(lián)合應用治療病毒類呼吸系統(tǒng)疾病,。一項發(fā)表在Ann Intern Med（《內(nèi)科年鑒》）的前瞻性、隨機對照,、多中心麻杏石甘湯合銀翹散與奧司他韋聯(lián)合治療H1N1流感410例臨床研究中,，經(jīng)治療5天后發(fā)現(xiàn)，與非干預對照組比較,，麻杏石甘湯合銀翹散組,、麻杏石甘湯合銀翹散聯(lián)合磷酸奧司他韋組的退熱中位時間分別減少37%（P＜0.001）和47%（P＜0.001）。麻杏石甘湯合銀翹散聯(lián)合磷酸奧司他韋組較單純磷酸奧司他韋組的退熱中位時間相比下降19%（P＜0.05）,，顯示出兩方合用在治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病方面具有明確的療效。此外二者聯(lián)合應用可有效治療肺炎,，改善患者臨床癥狀,，且未見明顯不良反應。

　　基礎研究顯示麻杏石甘湯體外有效抑制不同亞型流感病毒（甲型流感H1N1,、H6N2,、H9N2等亞型及乙型流感），兩首名方體外均抑制流感病毒誘導細胞產(chǎn)生細胞因子及趨化因子IL-6,、IP-10,、TNF-α、IL-8,、CCL5等表達,。網(wǎng)絡藥理學分析顯示,，麻杏石甘湯通過干預病毒吸附、抑制病毒增殖,、調(diào)節(jié)抗體免疫系統(tǒng),、保護宿主細胞等方面發(fā)揮抗病毒、抗炎作用,；麻杏石甘湯涉及到269個活性成分,，以及成分相關靶點288個，通過抗病毒,、抑制炎癥反應,、調(diào)節(jié)免疫相關信號通路，發(fā)揮治療重型新冠肺炎作用,。有文獻統(tǒng)計麻杏石甘湯和銀翹散作為古代治療瘟疫類疾病經(jīng)典名方,，已成為新冠疫情中高頻出現(xiàn)的古代經(jīng)典方劑。

　　明代名醫(yī)吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗,，源于中醫(yī)“肺與大腸相表里”的理論基礎,，連花清瘟組方中借鑒以大黃通腑清肺、通腑瀉肺,、通腑安肺,；藥效研究顯示大黃具有抗新冠病毒及其變異株的藥理活性，并可抗流感病毒,、HIV病毒,、HBV病毒，具有抗炎,、解熱鎮(zhèn)痛等作用,。紅景天調(diào)節(jié)免疫、抗炎,、抗氧化應激,、改善循環(huán)等作用，廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病治療中,?？梢姡B花清瘟組方源自漢代,、明代,、清代三朝治療瘟疫名方，現(xiàn)代臨床與藥效研究,、網(wǎng)絡藥理學研究亦證實其對流感,、新冠肺炎的確切作用。

　　二,、從實驗數(shù)據(jù)看連花清瘟的療效

　　連花清瘟作為由13個藥味組成的復方制劑,，多成分,、多途徑展現(xiàn)出在抗流感病毒、新冠病毒,，抑菌,，退熱，抗炎,，止咳,，化痰等多方面的系統(tǒng)藥效作用，通過數(shù)據(jù)挖掘,、網(wǎng)絡藥理學以及分子對接等現(xiàn)代技術正在不斷闡釋其發(fā)揮多重藥效作用的物質(zhì)基礎,。

　　1、連花清瘟具有廣譜抗病毒作用

　　由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國家重點實驗室研究,，通過治療給藥和預防給藥證實,，連花清瘟可多環(huán)節(jié)抑制甲型流感病毒H3N2，具有綜合抑制,、預防病毒吸附,、抑制病毒吸附后復制增殖以及直接殺傷病毒作用。軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所,，采用預處理,、共處理、后處理三種不同給藥方式,，證實連花清瘟可延長H1N1病毒感染小鼠平均存活時間,，減小感染小鼠肺指數(shù)，減輕肺組織炎癥病變,，保護小鼠肺組織,，同時該藥對H6N2、H9N2,、H7N9在內(nèi)的多種流感病毒亦具有廣譜抑制作用,，調(diào)節(jié)病毒感染免疫反應。此外,，研究證實連花清瘟明顯抑制流感病毒FM1,、副流感病毒，有效抑制呼吸道合胞病毒（RSV）,、腸道病毒71（EV71）、柯薩奇病毒,。

　　由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國家重點實驗室最新研究證實,，連花清瘟顯著抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）活性，具有劑量依賴性,，且抑制病毒感染細胞空斑形成,，顯著抑制SARS-CoV-2誘導炎癥因子TNF-a,，IL-6，MCP-1和IP-10的mRNA 過度表達,，呈劑量依賴關系,。該實驗室還證實，連花清瘟對新冠病毒omicron變異株感染誘導的細胞病變具有明顯的抑制作用,，達到抗新冠病毒的作用,。

　　中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所研究證實，感染新冠病毒小鼠體重下降,，平均下降百分比最高為5.75%,。與模型組比較，連花清瘟組小鼠感染后第3天和第5天體重可明顯抑制體重下降（P＜0.01）,，改善肺組織炎癥,。

　　2、連花清瘟具有廣譜抑菌作用

　　中國中醫(yī)科學院等多家科研機構證實,，連花清瘟有效抑制金黃色葡萄球菌,、流感桿菌、肺炎球菌等,，抑制金黃色葡萄球菌,、表皮葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株細菌生物膜形成, , ]。由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國家重點實驗室研究表明,，連花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎,，抑制病毒疊加細菌感染導致的肺上皮細胞黏附因子表達，抑制組織中促炎因子IL-6,、IL-8,、TNF-α表達，降低炎癥細胞的浸潤,，還證實連花清瘟可緩解H1N1繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染所致肺損傷 ,。

　　3、連花清瘟具有退熱抗炎,、止咳化痰作用

　　連花清瘟抑制家兔耳緣靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素后引起的體溫升高 ,，對三聯(lián)菌苗耳緣靜脈注射引起的家兔發(fā)熱有解熱作用。該藥可抑制多種致病因素引起的肺部感染和炎癥反應,，通過抑制IKK/IκB/NF-κB信號通路,，抑制炎性細胞浸潤，改善肺泡上皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞連接蛋白表達,，緩解肺組織損傷,；降低PM 2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,，抑制肺部炎癥損傷,；抑制中性粒細胞在氣道和肺組織中聚集，改善肺組織病理損傷,。體外和體內(nèi)實驗均證實該藥通過降低MCP-1表達量和單核巨噬細胞在肺部感染灶的趨化和募集,，降低病理性炎癥損傷，阻斷急性肺損傷模型動物病情進展,。此外連花清瘟可延長小鼠氨水引咳的咳嗽潛伏期,，減少咳嗽次數(shù)，減少豚鼠枸櫞酸引咳的咳嗽次數(shù),，增加小鼠氣管段酚紅排泌量,，從而稀釋痰液，便于排出,。

　　4,、連花清瘟藥效物質(zhì)基礎

　　廈門大學與海軍軍醫(yī)大學聯(lián)合開展連花清瘟治療新冠肺炎藥理活性成分研究，基于HRMS和智能非靶向數(shù)據(jù)挖掘以及全新的ACE2生物色譜技術,，成功鑒定體內(nèi)85個連花清瘟相關成分,，其中苦杏仁苷、野黑櫻苷,、甘草酸,、連翹苷A、連翹苷I,、大黃酸,、蘆薈大黃素等均與ACE2有親和力，通過SPR,、ACE2活性抑制和分子對接實驗進一步進行活性評價,，發(fā)現(xiàn)大黃酸，連翹酯苷A,，連翹酯苷I,，新綠原酸及其異構體均對ACE2具有較高的抑制作用。這些化合物可過阻斷新冠病毒S蛋白與ACE2結合以及結合在新冠病毒S蛋白-ACE2復合體表面抑制SARS-CoV-2,，協(xié)同發(fā)揮防治COVID-19的作用,。

　　長春大學基礎醫(yī)學院研究表明，連花清瘟通過AGE-RAGE通路調(diào)節(jié)IL-6的表達,，明顯抑制LPS誘導的炎癥反應,。進一步針對連花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素,、黃芩素進行藥效物質(zhì)基礎研究發(fā)現(xiàn),，這些成分能夠結合穩(wěn)定結合在IL-6受體的β亞基,，具有阻斷Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受體潛在作用,，提示連花清瘟調(diào)節(jié)免疫抗新冠病毒的作用,，可能是通過活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相關。

　　三,、從臨床數(shù)據(jù)看連花清瘟的療效

　　連花清瘟從新藥研發(fā)之初已采用臨床循證醫(yī)學研究方法,，后續(xù)圍繞甲流、新冠肺炎不同類型患者均遵從循證研究要求,，開展規(guī)范,、權威的臨床研究，并獲得扎實可靠的臨床數(shù)據(jù)支持,。

　　1,、Ⅲ期臨床研究顯示連花清瘟治療流感安全有效

　　采用隨機、雙盲,、陽性藥平行對照,、多中心臨床試驗設計方法，納入流行性感冒（毒熱襲肺證）患者416例,，隨機分為試驗組312例和對照組104例,，療程3天。結果：連花清瘟明顯提高證候療效和體溫療效顯效率（試驗組vs對照組,，78.1% vs 59.0%,；72.7% vs 57.1%）；提高單項癥狀的消失率（發(fā)熱分別為92.1% vs 79.0%,；惡寒91.4% vs 81.9%,；咽干咽痛66.0% vs 50.0%；肌肉酸痛81.0% vs 70.5%,；咳嗽44.4% vs34.4%）,，縮短發(fā)熱起效時間（3.98h vs 5.57 h），提高體溫復常率（93.5% vs 82.2%）,，均P＜0.05,，且試驗組未見不良反應發(fā)生。

　　2,、治療H1N1流感隨機雙盲,、對照、多中心臨床研究

　　2009年甲流疫情期間,，由首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院為組長單位,，全國9家研究單位共同參與，采用隨機,、雙盲,、雙模擬,、西藥磷酸奧司他韋對照、多中心臨床研究方法,，將244例H1N1流感患者隨機分為連花清瘟組122例（連花清瘟膠囊,，4粒/次，3次/日）和磷酸奧司他韋組122例（奧司他韋,，75mg/次,，2次/日），給藥5 d,，觀察7 d,。結果顯示①流感樣癥狀緩解時間：連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為69 h和85 h（P＞0.05）。②病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間：連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為（108±36）h和（101±34）h（P＞0.05）,。③連花清瘟減少疾病的嚴重程度和發(fā)熱,、咳嗽、咽痛,、乏力癥狀持續(xù)時間,，連花清瘟膠囊優(yōu)于磷酸奧司他韋（P＜0.05）。結果表明,，連花清瘟膠囊在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間及流感癥狀緩解時間方面與磷酸奧司他韋相當,，但連花清瘟膠囊明顯減少了疾病的嚴重程度和癥狀的持續(xù)時間，研究中未發(fā)現(xiàn)藥物相關不良事件發(fā)生,。

　　3,、連花清瘟治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機對照,、多中心臨床研究

　　2020年由武漢大學人民醫(yī)院,、武漢金銀潭醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院等9個省,，20余家醫(yī)院共同參與,，完成了連花清瘟治療新冠肺炎前瞻性、隨機,、對照,、多中心臨床研究，284例患者隨機分為對照組（僅常規(guī)治療）和治療組（常規(guī)治療加服連花清瘟,，4粒/次,，3次/日），療程14天,。研究證實：治療組可改善患者發(fā)熱,、乏力、咳嗽等臨床癥狀,，縮短癥狀持續(xù)時間3天,，改善肺部炎癥,，提高臨床治愈率19%，降低轉(zhuǎn)重癥率50%,，應用于新冠肺炎患者安全有效,。研究結果發(fā)表在Phytomedicine（影響因子5.656），被Ann Rheum Dis,、Signal Transduct Target Ther,、Matter等知名期刊他引200余次。

　　4,、連花清瘟治療新冠肺炎無癥狀感染者前瞻性、隨機對照,、多中心臨床研究

　　2022年,，由河北省胸科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院牽頭,，采用隨機,、對照、多中心臨床研究方法,，在5家中心納入120例新冠病毒肺炎無癥狀感染者,，隨機分為對照組60例（隔離觀察組）和治療組60例（連花清瘟，4 粒/次,，3次/日）,，療程14 天。結果顯示：治療組14天核酸轉(zhuǎn)陰率高于對照組（48.33% vs. 26.67%,，P=0.014）,。治療組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間較對照組縮短7天（7.5 天 vs. 14.5 天，縮短近50%,，P= 0.018）,；與對照組相比,，治療組在隔離觀察期間出現(xiàn)癥狀轉(zhuǎn)為確診輕癥和普通病例的比例也較低（35.00% vs. 66.67%，p＜0.001），無記錄嚴重不良事件,。該研究發(fā)表于J Integr Complement Med（影響因子 2.579)。

　　5,、連花清瘟治療新冠肺炎密切接觸者前瞻性,、開放標簽、真實世界臨床研究

    針對高暴露風險人群（包括密接,、次密接,、同一空間、同食,、同住等情況）,，由河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院牽頭完成連花清瘟前瞻性開放標簽1976 例真實世界研究,，將受試者分為治療組1101例（連花清瘟，4粒/次,， 3次/日）和對照組875例（常規(guī)醫(yī)學觀察）,，周期14天。結果顯示：隔離醫(yī)學觀察期間治療組核酸檢測陽性率顯著低于對照組（0.27% vs. 1.14%,，P =0.0174）,，密接及次密接人群應用連花清瘟后核酸檢測陽性率較對照組降低76%，且服用連花清瘟具有良好的安全性,。文章發(fā)表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine（影響因子2.64）,。

　　四、從上市后薈萃（Meta）分析看連花清瘟的療效

　　基于臨床研究的薈萃分析（Meta分析）,，這是一種針對同一科學問題研究結果進行比較和綜合的統(tǒng)計學方法,，與單個研究相比，Meta分析通過整合大量相關研究,，可更精準地估計藥物療效和安全性,，并有利于探索各研究證據(jù)的一致性。

　　1,、針對連花清瘟治療流感的Meta分析

　　一項納入5項連花清瘟與奧司他韋治療甲流療效比較的隨機對照Meta分析研究中,，納入總樣本量為620例患者，結果：與奧司他韋組相比,，連花清瘟組癥狀持續(xù)時間較短,，退熱時間[WMD=-4.65，95% CI（-8.91～-0.38）,，P=0.030],、咳嗽[WMD=-9.79，95% CI（-14.61～-4.97）,，P＜0.0001],、喉嚨痛[WMD=-13.01，95% CI（-21.76～-4.27）,，P=0.004],、身體疼痛[WMD=-16.68，95% CI（-32.33～-1.03）,，P=0.040]均明顯改善,，證實連花清瘟在治療甲流方面優(yōu)于奧司他韋。

　　一項納入10項連花清瘟治療流感的隨機對照Meta分析研究中,，納入總樣本量為1525例患者,，結果：連花清瘟在緩解流感癥狀方面優(yōu)于奧司他韋，縮短頭痛,、咽痛,、咳嗽,、周身酸痛、乏力消失時間,，退熱時間,。臨床療效優(yōu)于利巴韋林[RR=1.53，95% CI（1.24,，1.90）],，體溫療效優(yōu)于氨咖黃敏膠囊[RR=1.37，95% CI（1.19,，1.57）],，均P＜0.05，證實與奧司他韋,、利巴韋林和氨咖黃敏膠囊相比,，連花清瘟有效治療流行性感冒。

　　2,、針對連花清

　　瘟

　　治療新冠肺炎的Meta分析

　　一項通過檢索7個中英文數(shù)據(jù)庫，涉及 3793 名受試者包括42項研究的Meta分析顯示,，連花清瘟可改善新冠肺炎患者流感樣癥狀（OR=3.18,，95%CI=2.36~4.29，P<0.001）,，呼吸急促（OR=10.62,，95%CI=3.71~30.40，P<0.001）,，療效（OR=2.49,，95%CI=1.76~3.53，P<0.001）,，恢復期（WMD=-2.06,，95%CI=-3.36~-0.75，P=0.002）,，病情加重（OR=0.46,，95%CI=0.27~0.77，P=0.003）,，表明連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物療法治療新冠肺炎有較好的療效[24],。

　　一項針對連花清瘟治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中，納入13項隨機對照研究涉及1398例患者,，結果顯示,，與單用西藥比較，聯(lián)合應用連花清瘟可顯著提高發(fā)熱,、咳嗽,、氣短,、乏力癥狀消失率及總體有效率（OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001），縮短發(fā)熱時間（MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001）,，且未增加不良反應發(fā)生率（OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06）,。

　　一項針對連花清瘟聯(lián)合西藥治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析，納入了5項隨機對照臨床研究,，總樣本量涉及1152例患者,，連花清瘟組、連花清瘟聯(lián)合西藥組的CT好轉(zhuǎn)率分別是單用西藥組的1.36倍和1.32倍,，聯(lián)合用藥顯著提高發(fā)熱,、咳嗽、疲勞,、咳痰,、氣短和肌肉酸痛癥狀的消失率，降低轉(zhuǎn)重癥率,，最重要的是連花清瘟和西藥聯(lián)合應用與單用西藥的不良反應無顯著差異,。

　　一項針對連花清瘟聯(lián)合西藥治療新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析，納入了6項隨機對照臨床研究,，總樣本量涉及856患者,，結果顯示，與單用西藥比,，聯(lián)合應用連花清瘟可以顯著提高發(fā)熱,、咳嗽、氣短,、乏力癥狀的消失率及總體有效率（OR = 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001）,，縮短發(fā)熱時間（MD = -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001），而且并未增加不良反應發(fā)生率（OR = 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06）,。

　　此外,，Meta分析表明應用連花清瘟具有良好的安全性，一項連花清瘟自上市至2021年2月的217項臨床研究不良反應的Meta分析,，涉及該品種治療流感,、呼吸道感染、肺炎,、新冠肺炎等多類疾病,，結果顯示連花清瘟或聯(lián)合常規(guī)藥物，較常規(guī)藥物組總的不良反應發(fā)生率降低（P＜0.001）,，未見與連花清瘟有關的肝腎功能損傷,。該Meta分析中發(fā)現(xiàn)的連花清瘟主要不良反應與國家藥品不良反應監(jiān)測中心監(jiān)測到的惡心、腹瀉、嘔吐,、皮疹,、瘙癢等不良反應一致。

　　綜上,，連花清瘟上市近20年,，大量的理論、基礎及臨床研究數(shù)據(jù),，不斷驗證其在病毒類呼吸系統(tǒng)傳染性疾病治療中的有效性與安全性,，彰顯其臨床價值?！爸兴庍B花清瘟治療流行性感冒研究”獲得2011年度國家科技進步二等獎,，“中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎研究及應用”獲得2020年河北省科技進步一等獎?？茖W的研究證據(jù)推動連花清瘟先后30次列入國家衛(wèi)健委,、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的甲流、乙流,、禽流感,、新冠肺炎等傳染性公共衛(wèi)生事件診療方案或指南共識，納入國家醫(yī)保目錄,、基藥目錄,，已成為應對公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥，在臨床廣泛應用中使越來越多的患者獲益,。

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